Reumatoid Artritis

DEFINISI

Kata arthritis berasal dari bahasa Yunani, “arthon” yang berarti sendi, dan “itis” yang berarti peradangan. Secara harfiah, arthritis berarti radang pada sendi. Sedangkan Rheumatoid Arthritis adalah suatu penyakit autoimun dimana persendian (biasanya tangan dan kaki) mengalami peradangan, sehingga terjadi pembengkakan, nyeri dan seringkali menyebabkan kerusakan pada bagian dalam sendi (Febriana,2015).

Rheumatoid arthritis (RA) adalah peradangan    kronis,    autoimun,    sistemik, penyakit  progresif  tanpa  diketahui  etiologi yang    menyebabkan    kerusakan    progresifpada muskuloskeletal sistem, yang melibatkan    sendi    kecil    dan    besar    dan terkemuka  untuk  rasa  sakit,  kelainan  bentuk dan  bahkan  tulang  dan  tulang  rawan  yang tidak    dapat    dipulihkan    penghancuran.

Reumatoid artritis (RA) merupakan penyakit autoimun dengan sistem kekebalan tubuh yang menyerang sinovium dan dapat menyebabkan peradangan kronis. Rheumatoid Arthritis (RA) adalah penyakit autoimun yang etiologinya belum diketahui dan ditandai oleh sinovitis erosif yang simetris dan pada beberapa kasus disertai keterlibatan jaringan ekstraartikular. Perjalanan penyakit RA ada 3 macam yaitu monosiklik, polisiklik dan progresif. Sebagian besar kasus perjalananya kronik kematian dini.

FAKTOR

Faktor risiko yang berhubungan dengan peningkatan kasus RA dibedakan menjadi dua yaitu faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi:

1. Tidak Dapat Dimodifikasi

a.  Faktor genetik

Faktor genetik berperan 50% hingga 60% dalam perkembangan RA. Gen yang berkaitan kuat adalah HLA-DRB1. 

b. Usia

RA biasanya timbul antara usia 40 tahun sampai 60 tahun. Namun penyakit ini juga dapat terjadi pada dewasa tua dan anak-anak (Rheumatoid Arthritis Juvenil). Dari semua faktor risiko untuk timbulnya RA, faktor ketuaan adalah yang terkuat. Prevalensi dan beratnya RA semakin meningkat dengan bertambahnya usia. RA hampir tak pernah pada anak-anak, jarang pada usia dibawah 40 tahun dan sering pada usia diatas 60 tahun.

c. Jenis kelamin

RA jauh lebih sering pada perempuan dibanding laki-laki dengan rasio 3:1. Meskipun mekanisme yang terkait jenis kelamin masih belum jelas. Perbedaan pada hormon seks kemungkinan memiliki pengaruh.

2. Dapat Dimodifikasi

a.  Gaya hidup

1. Status sosial ekonomi 

2. Merokok

3. Diet

4. Infeksi

5. Pekerjaan

b. Faktor hormonal

Hanya faktor reproduksi yang meningkatkan risiko RA yaitu pada perempuan dengan sindrom polikistik ovari, siklus menstruasi ireguler, dan menarche usia sangat muda.

c. Bentuk tubuh

Risiko RA meningkat pada obesitas atau yang memiliki Indeks Massa Tubuh (IMT) lebih dari 30.

PATOFISIOLOGI RA

Pada keadaan awal terjadi kerusakan mikrovaskular, edema pada jaringan di bawah sinovium, poliferasi ringan dari sinovial, infiltrasi PMN, dan penyumbatan pembuluh darah oleh sel radang dan trombus. Pada RA yang secara klinis sudah jelas, secara makros akan terlihat sinovium sangat edema dan menonjol ke ruang sendi dengan pembentukan vili. Secara mikros terlihat hiperplasia dan hipertropi sel sinovia dan terlihat kumpulan residual bodies. Terlihat perubahan pembuluh darah fokal atau segmental berupa distensi vena, penyumbatan kapiler, daerah trombosis dan pendarahan perivaskuler. Pada RA kronis terjadi kerusakan menyeluruh dari tulang rawan, ligamen, tendon dan tulang. Kerusakan ini akibat dua efek yaitu kehancuran oleh cairan sendi yang mengandung zat penghancur dan akibat jaringan granulasi serta dipercepat karena adanya Pannus (Putra dkk,2013).

PENGOBATAN

Penatalaksanaan pada RA mencakup terapi farmakologi, rehabilitasi dan pembedahan bila diperlukan, serta edukasi kepada pasien dan keluarga. Tujuan pengobatan adalah menghilangkan inflamasi, mencegah deformitas, mengembalikan fungsi sendi, dan mencegah destruksi jaringan lebih lanjut (Kapita Selekta,2014).

1. NSAID (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug). Diberikan sejak awal untuk menangani nyeri sendi akibat inflamasi. NSAID yang dapat diberikan atara lain: aspirin, ibuprofen, naproksen, piroksikam, dikofenak, dan sebagainya. Namun NSAID tidak melindungi kerusakan tulang rawan sendi dan tulang dari proses destruksi.

2. DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drug). Digunakan untuk melindungi sendi (tulang dan kartilago) dari proses destruksi oleh Rheumatoid Arthritis. Contoh obat DMARD yaitu: hidroksiklorokuin, metotreksat, sulfasalazine, garam emas, penisilamin, dan asatioprin. DMARD dapat diberikan tunggal maupun kombinasi (Putra dkk,2013).

3. Kortikosteroid. Diberikan kortikosteroid dosis rendah setara prednison 5-7,5mg/hari sebagai “bridge” terapi untuk mengurangi keluhan pasien sambil menunggu efek DMARDs yang baru muncul setelah 4-16 minggu.

4. Rehabilitasi. Terapi ini dimaksudkan untuk meningkatkan kualitas hidup pasien. Caranya dapat dengan mengistirahatkan sendi yang terlibat melalui pemakaian tongkat, pemasangan bidai, latihan, dan sebagainya. Setelah nyeri berkurang, dapat mulai dilakukan fisioterapi.

5. Pembedahan. Jika segala pengobatan di atas tidak memberikan hasil yang diharapkan, maka dapat dipertimbangkan pembedahan yang bersifat ortopedi, contohnya sinovektomi, arthrodesis, total hip replacement, dan sebagainya. (Kapita Selekta, 2014).

Sulfasalazine

Sulfasalazine adalah obat antiperadangan yang digunakan untuk meredakan gejala radang usus atau kolitis ulseratif, berupa nyeri perut, demam, diare, atau perdarahan pada bagian akhir usus besar (rektum).

Selain itu, obat ini juga digunakan untuk menangani rheumatoid arthritis yang tidak mampu ditangani oleh pengobatan lain. Sulfasalazine bekerja dengan cara menekan timbulnya peradangan di dalam tubuh. Menghambat respon sel B, angiogenesis.

Untuk Dosis yang digunakan 2-3 gr p.o per hari. dengan waktu timbulnya respon sekitar 1-3 bulan.  Untuk Dewasa Dosis nya adalah Dosis minggu pertama adalah 500 mg per hari. Setelah itu, dosis dapat dinaikkan sebanyak 500 mg tiap minggu. Dosis maksimal adalah 3 gram per hari, yang dibagi ke dalam 2-4 jadwal konsumsi.Untuk Anak-anak usia 6 tahun ke atas 30-50 mg/kgBB per hari, yang dibagi ke dalam dua jadwal konsumsi. Pada awal pengobatan, dosis yang diberikan adalah ¼ sampai 2/3 dari dosis di atas, dan ditingkatkan tiap minggu hingga mencapai dosis yang diharapkan dalam waktu satu bulan. Dosis maksimal adalah 2 gram per hari.

Untuk Efek Samping yang ditimbulkan adalah Mual, diare, sakit kepala, ulkus mulut, ruam, alopesia, mewarnai lensa kontak, oligospermia reversible, gangguan fungsi hati, leukopenia. 

Farmakokinetik : Sulfasalazine tidak bisa menyembuhkan kondisinya, melainkan hanya membantu meredakan gejalanya, seperti demam, sakit perut, diare, dan pendarahan pada feses. Secara spesifik, Sulfasalazine bekerja dengan agen yang memerantarai penyebab radang, kerusakan jaringan dan diare. Sehingga peradangan yang terjadi dapat teratasi.

Interaksi : Interaksi obat dapat mengubah cara kerja obat atau meningkatkan risiko efek samping serius. Informasi ini tidak mencakup semua interaksi obat terhadap sulfasalazine. Oleh sebab itu, sebaiknya informasikan dokter tentang obat apa saja yang sedang Kamu konsumsi, sebelum mengonsumsi sulfasalazine.

Mengonsumsi sulfasalazine dengan obat apapun yang diinformasikan di bawah ini biasanya tidak direkomendasikan, namun bisa saja dibutuhkan pada beberapa kasus. Kalau dokter memberikan dua obat secara bersamaan, biasanya dosis salah satu obat diubah atau frekuensi konsumsinya yang diubah, supaya kedua obat bisa bekerja dengan baik.

1. Sulfasalazine menurunkan plasma apabila ada rifampicin dan etambutol.
2.  Sulfasalazine akan bercampur dengan asam folat saat penyerapan.
3. Sulfasalazine meningkatkan risiko leukopenia dengan adanya gold terapi untuk penyakit RA.
4. Sulfasalazine meningkatkan toksisitas gangguan darah (hematologi) dengan adanya azathioprine.
5. Sulfasalazine dapat menurunkan jumlah digoxin dalam serum.

Kontraindikasi:
- Tidak boleh di berikan pada pasien yang hipersensitivitas pada sulfonamid atau salisilat
- Porfiria
- Anak usia - obstruksi usus atau saluran kemih
- diskrasia darah
- Riwayat leukopenia.

Pertanyaan :

1. kenapa Siklofosfamid yang digunakan secara oral digolongkan untuk reumatoid artritis dengan manifestasi sistemik yang berat ?? apa yang membedakannya dengan sulfasalazine dari segi farmakokinetik dan proses absorpsinya ??

2. Bagaimana Farmakodinamik dari sulfasalazine dalam penyakit RA ini !

3. Apa yang menyebabkan Sulfasalazine akan bercampur dengan asam folat saat proses absorpsi ? bagaimana mekanisme kerja nya agar keduanya saat digunakan !

DAFTAR PUSTAKA

Andisari, H.E. 2018. PERKEMBANGAN TERKINI TERAPI RHEUMATOID ARTHRITIS (bagian 2). Oceana Biomedicina Journal. Vol 1 (2) : 90-102.

Daryanti., B. Widiyanto dan Sudirman. 2020. LITERATURE REVIEWYANG BERHUBUNGAN DENGAN RHEUMATOID ARTRITISPADA LANSIA. Nursing Arts.  Vol 16 (1) : 7-10.

Febriana. 2015. Penatalaksanaan Fisioterapi Pada Kasus Rheumatoid Arthritis Ankle Billateral Di RSUD Saras Husada Purworejo. Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah, Surakarta.

Puspitasari, R., T.A. Purwonugroho dan H.N. Baroroh. 2014. Ketepatan Penggunaan Metotreksat pada Pasien Reumatoid Artritis di Rumah Sakit Emanuel Klampok berdasarkan Kriteria Eksplisit. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, Vol 3 (3) : 88-97.

Putra,T.R., Suega,K., Artana,I.G.N.B. 2013. Pedoman Diagnosis dan Terapi Ilmu Penyakit Dalam. Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah.

Hematologi (II) : Fibrinolisis dan antifibrinolitika

Hematologi adalah cabang ilmu pengetahuan yang mempelajari darah, organ pembentukdarah dan penyakitnya. Khususnya jumlah dan morfologi sel-sel darah, serta sumsum tulang.Darah adalah jaringan khusus yang berbeda dengan organ lain, karena berbentuk cairan. Jumlahdarah dalam tubuh adalah 6-8% berat tubuh total. Empat puluh lima sampai 60% darah terdiri darisel-sel, terutama eritrosit, leukosit dan trombosit. Fungsi utama darah adalah sebagai mediatransportasi, serta memelihara suhu tubuh dan keseimbangan cairan (Atul dan Victor, 2008 cit. Arifin dkk, 2012).

Pemeriksaan panel hematologi (hemogram) terdiri dari leukosit, eritrosit, hemoglobin,hematokrit, indeks eritrosit dan trombosit. Pemeriksaan hitung darah lengkap terdiri darihemogram ditambah leukosit diferensial yang terdiri dari neutrofil, basofil, eosinofil, limfosit danmonosit (Kemenkes RI, 2011).

FIBRINOLISIS

Fibrinolisis merupakan kondisi pecahnya Fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang berguna mecegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh. Trombosis merupakan pembentukan gumpalan atau bekuan darah yang tidak normal, yang terjadi bila terdapat gangguan pada jalur pembekuan darah dan pemecahan fibrin. Obat yang dapat mengaktifkan kerja fibrinolisis dapat juga menyembuhkan penyakit seperti embolisme paru-paru, dan infraksi mikrokardial yang disebabkan karena adanya gumpalan darah yang menghalangi aliran darah.

Berbagai penyebab fibrinolisis adalah:

• Infeksi bakteri
• Kanker
• Latihan terus menerus.
• Kadar gula darah rendah
• Kekurangan oksigen untuk jaringan

Ada dua tipe dari fibrinolisis yaitu:

• Primer: pemecahan gumpalan darah
• Sekunder: pemecahan gumpalan darah karena obat-obatan, penyakit medis.

Fibrinolitik bekerja sebagai trombolitik dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk membentuk plasmin, yang mendegradasi fibrin dan kemudian memecah trombus. Manfaat obat trombolitik untuk pengobatan infark miokard telah diketahui dengan pasti. Yang termasuk dalam golongan obat ini di antaranya streptokinase, urokinase, alteplase, dan anistreplase.

Streptokinase dan alteplase telah diketahui dapat menurunkan angka kematian. Reteplase dan tenekteplase juga disarankan untuk infark miokard; keduanya diberikan secara injeksi intravena (tenekplase diberikan dengan injeksi bolus). Obat trombolitik diindikasikan pada semua pasien dengan infark miokard akut. Pada pasien sedemikian ini manfaat pengobatan yang diperoleh lebih besar dari risikonya. Penelitian menunjukkan bahwa manfaat paling besar dirasakan oleh pasien dengan perubahan pada hasil EKG berupa elevasi/peningkatan segmen ST (STEMI) (terutama pada pasien infark anterior) dan pada pasien dengan bundle branch block. Pasien tidak boleh menolak pengobatan dengan trombolitik berdasarkan alasan usia saja karena angka kematian pada kelompok ini tinggi dan penurunan risiko kematian sama dengan kelompok pasien yang lebih muda.

Streptokinase digunakan dalam pengobatan trombosis vena yang mengancam jiwa, dan dalam embolisme paru. Pengobatan harus dimulai dengan tepat.

Alteplase, streptokinase, dan urokinase digunakan pada anak-anak untuk melarutkan trombus intravaskuler dan untuk menormalkan blokade occluded shunts dan kateter. Pengobatan sebaiknya dimulai sesegera mungkin setelah terjadi pembekuan darah dan dihentikan apabila terdeteksi perbaikan pada organ yang sakit, atau shunt atau kateter sudah tidak terblokade.

Keamanan dan efikasi pengobatan dengan menggunakan obat ini masih belum dapat dipastikan, terutama pada neonatus. Obat fibrinolitik kemungkinan hanya bermanfaat apabila oklusi arteri mengancam kerusakan iskemik; antikoagulan mungkin dapat menghentikan bekuan darah menjadi lebih besar. Alteplase merupakan fibrinolitik yang lebih disukai untuk neonatus dan anak-anak. Risiko efek sampingnya termasuk reaksi alergi lebih kecil.

Peringatan. Risiko perdarahan dari penyuntikan atau prosedur invasif, kompresi dada dari luar, kehamilan (lampiran 4), aneurisme abdominal atau kondisi di mana trombolisis dapat meningkatkan risiko komplikasi embolik seperti pembesaran atrium kiri dengan fibrilasi atrium (risiko melarutnya bekuan darah yang disertai embolisasi), retinopati akibat diabetes, terapi antikoagulan yang sudah diberikan atau yang diberikan bersamaan.

Kontraindikasi. Perdarahan, trauma, atau pembedahan (termasuk cabut gigi) yang baru terjadi, kelainan koagulasi, diatesis pendarahan, diseksi aorta, koma, riwayat penyakit serebrovaskuler terutama serangan terakhir atau dengan berakhir cacat, gejala-gejala tukak peptik yang baru terjadi, perdarahan vaginal berat, hipertensi berat, penyakit paru dengan kavitasi, pankreatitis akut, penyakit hati berat, varises esofagus; juga dalam hal streptokinase atau anistreplase, reaksi alergi sebelumnya terhadap salah satu dari kedua obat tersebut.

Munculnya antibodi terhadap streptokinase dan anistreplase yang terus menerus terjadi dapat mengurangi efikasi pengobatan berikutnya. Karena itu, kedua obat ini tidak boleh diulang setelah 4 hari sejak pemberian pertama streptokinase atau anistreplase. Antibodi dapat juga muncul setelah penggunaan streptokinase topikal pada luka.

Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktf utama yaitu plasmin. Plasmin bekerja menghancurkan fibrin dan bekuan darah.

Gangguan Fibrinolitik

Dapat terjadi kondisi dimana terdapat gangguan sistem fibrinolitik. Bisa berupa aktivitas fibrinolitikyang berlebihan yang disebut hiperfibrinolisis dan sebaliknya, aktivitas sistem fibrinolitik yang kurang atau tidak adekuat yang disebut hipofibrinolitik.

ANTIFIBRINOTIKA

Antifibrinolitik adalah kelas obat yang merupakan penghambat fibrinolisis. Contohnya termasuk asam aminocaproic ( asam ε-aminocaproic) dan asam traneksamat . Obat mirip lisin ini mengganggu pembentukan enzim fibrinolitik plasmin dari prekursor plasminogennya oleh aktivator plasminogen (terutama t-PA dan u-PA) yang terjadi terutama di daerah kaya lisin pada permukaan fibrin. Obat ini masing-masing memblokir situs pengikatan enzim atau plasminogen dan dengan demikian menghentikan pembentukan plasmin. 

Indikasi penggunaan obat antifibrinolitik dibuat dengan berbagai metode. Yang paling cepat dan cocok adalah tromboelastrometri (TEM) dalam darah utuh, yang bahkan mungkin dilakukan pada pasien yang menggunakan heparin. Dengan berbagai pengujian, fibrinolisis yang ditingkatkan menjadi terlihat dalam tanda tangan kurva (TEMogram) dan dari nilai yang dihitung, misalnya parameter lisis maksimum. Tes khusus untuk identifikasi peningkatan fibrinolisis (APTEM) membandingkan TEM dengan tidak adanya atau adanya aprotinin penghambat fibrinolisis. Dalam kasus fibrinolisis teraktivasi yang parah, pemeriksaan ini mengkonfirmasi sindrom tersebut dalam waktu kurang dari 15 menit selama fase awal pembentukan bekuan. 

Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik yang banyak digunakan dan tersedia di Indonesia. Antifibrinolitik bekerja menghambat sistem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah.

Farmakodinamik Asam Traneksamat

Fibrinolisis diperankan terutama oleh plasmin. Plasmin mengenali residu lisin di fibrin dan kemudian akan membelah fibrin menjadi fibrin degradation product (FDP). Tempat plasmin atau plasminogen mengenali residu lisin ini dinamakan lysine binding site. Terdapat lima lysine binding site pada plasminogen yaitu satu untuk setiap domain kringe (K1 – K5) dari protein plasminogen. Adapun afinitas traneksamat pada tiap lysing binding site tidaklah sama dimana terdapat satu lysine binding site dengan afinitas tinggi (konstanta disosiasi [Kd] = 1,1 μmol/L) dan empat lainnya memiliki afinitas yang rendah (Kd = 750 μmol/L). Inhibisi dari plasminogen dapat tercapai dengan interaksi pada hanya satu lysine binding site dengan afinitas tinggi. Dengan struktur yang mirip lisin, maka asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik.

Namun, lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin. Di susunan saraf pusat (SSP), asam traneksamat dapat berikatan dengan reseptor GABAA sehingga menyebabkan hambatan proses GABA-mediated-inhibition di SSP. Dampak dari hambatan ini adalah hipereksitabilitas sistem saraf yang dapat memicu kejang. Memang pada percobaan pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal.

gambar cara kerja asam traneksamat menghambat plasmin

gambar asam traneksamat menghambat koagulasi

>>> Potensi Interaksi Obat

Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamat yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius.

Risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase.

Asam traneksamat juga dapat memperburuk efek prokoagulan dari tretinoin pada pasien dengan leukemia promielositik akut. Selain itu, pemberian bersamaan dengan rt-PA dapat mengurangi efikasi kedua jenis obat.

Pertanyaan :

1. Kenapa obat aprotinin ditinggalkan ?? berikan alasanya apakah berkaitan dengan farmakologi, dan farmakodinamik nya !

2. Bagaimana efek samping dari trombolitik serta farmakologi dan mekanisme kerja nya !

3. Bagaimana asam traneksamat digunakan ? dan obat lain apa yang akan mempengaruhi cyclokapron ???

Daftar Pustaka

Arifin, H., N, Welli dan Elisma,E. 2012. Pengaruh Pemberian Jus Buah Naga Hylocereus Undatus (Haw.) Britt&Rose Terhadap Jumlah Hemoglobin, Eritrosit Dan Hematokrit Pada Mencit Putih Betina.Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi. Vol 17 (2).

Handayani, W dan S, A, Wibowo.2008. Asuhan Keperawatan Pada Klien DenganGangguan Sistem Hematologi. Salemba Medika, Jagakarsa.

Kemenkes RI. 2011. Pedoman Interpretasi Data Klinik. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.

Hematologi(I): Pembekuan darah dan Antikoagulansia

Hematologi adalah cabang ilmu pengetahuan yang mempelajari darah, organ pembentukdarah dan penyakitnya. Khususnya jumlah dan morfologi sel-sel darah, serta sumsum tulang.Darah adalah jaringan khusus yang berbeda dengan organ lain, karena berbentuk cairan. Jumlahdarah dalam tubuh adalah 6-8% berat tubuh total. Empat puluh lima sampai 60% darah terdiri darisel-sel, terutama eritrosit, leukosit dan trombosit. Fungsi utama darah adalah sebagai mediatransportasi, serta memelihara suhu tubuh dan keseimbangan cairan (Atul dan Victor, 2008 cit. Arifin dkk, 2012).

Pemeriksaan panel hematologi (hemogram) terdiri dari leukosit, eritrosit, hemoglobin,hematokrit, indeks eritrosit dan trombosit. Pemeriksaan hitung darah lengkap terdiri darihemogram ditambah leukosit diferensial yang terdiri dari neutrofil, basofil, eosinofil, limfosit danmonosit (Kemenkes RI, 2011).

Darah adalah cairan yang terdapat pada semua makhluk hidup (kecuali tumbuhan) tingkat tinggi yang berfungsi untuk mengirimkan zat-zat dan oksigen yang dibutuhkan oleh jaringan tubuh, mengangkut bahan-bahan kimia hasil metabolisme, dan juga sebagai pertahanan tubuh terhadap virus atau bakteri. Istilah medis yang berkaitan dengan darah diawali dengan kata hemo atau hemato yang berasal dari kata Yunani yang berarti haima yang berarti darah.

Darah manusia berwarna merah, namun dalam hal ini warna darah ada dua jenis warna merah pada darah manusia. Warna merah terang menandakan bahwa darah tersebut mengandung banyak oksigen, sedangkan warna merah tua menandakan bahwa darah tersebut mengandung sedikit oksigen atau dalam arti lain mengandung banyak karbondioksida. Warna merah pada darah disebabkan oleh adanya hemoglobin. Hemoglobin adalah protein pernafasan (respiratory protein) yang mengandung besi (Fe) dalam bentuk heme yang merupakan tempat terikatnya molekul-molekul oksigen.

Darah juga mengangkut bahan-bahan sisa metabolisme, obat-obatan dan bahan kimia asing ke hati untuk diuraikan dan ke ginjal untuk dibuang sebagai air seni.

PEMBEKUAN DARAH

Pembekuan darah atau koagulasi punya peran penting dalam perbaikan pembuluh darah yang terluka sehingga tak terjadi perdarahan. Proses pembekuan darah bisa terjadi berkat adanya faktor koagulasi, yaitu protein dalam plasma darah yang mendorong terjadinya koagulasi.Faktor koagulasi tersebut diproduksi oleh hati dengan menggunakan vitamin K yang diperoleh dari makanan dan diproduksi oleh bakteri baik di usus.Proses pembekuan darah adalah bagian penting dari hemostasis, yaitu upaya tubuh mencegah terjadinya pendarahan dari pembuluh darah yang terluka. Di dalam proses hemostasis ini, tubuh juga mesti punya kemampuan mengendalikan dan membatasi munculnya proses pembekuan darah supaya tidak terjadi gumpalan darah.Jika ada kelainan pada sistem yang mengontrol proses pembekuan darah, dampaknya adalah komplikasi yang membahayakan nyawa. Darah yang tidak bisa membeku akan menyebabkan pendarahan yang parah hingga kondisi syok.Sementara itu, proses pembekuan darah yang berlebihan juga akan menimbulkan gumpalan darah. Gumpalan ini bisa menyumbat pembuluh darah dan mengakibatkan stroke atau serangan jantung.Proses hemostasis dan pembekuan darah yang terjadi ketika ada bagian tubuh yang terluka adalah sebagai berikut:

1. Pembuluh darah bereaksi dengan memperkecil diameternya

Ketika perdarahan mulai terjadi, pembuluh darah akan mengerut dan menyempit untuk mengontrol jumlah darah yang keluar. Pembuluh darah yang mengkerut akan mengurangi aliran darah pada area yang terluka.

2. Sumbatan platelet

Tubuh akan mengaktifkan platelet sebagai respons atas munculnya luka. Platelet-platelet ini akan mengeluarkan semacam sinyal kimia yang bisa menarik sel-sel tubuh ke area yang terluka.Platelet dan sel tubuh akan menggumpal, sehinga membentuk sumbatan pada luka. Proses ini membutuhkan peran dari protein bernama faktor von Willebrand, yang membuat platelet bisa saling menempel dan menjadi gumpalan.

3. Terbentuk helai fibrin

Kerusakan pada pembuluh darah akan mengaktifkan faktor koagulasi di dalam darah. Protein-protein faktor koagulasi akan mendorong produksi fibrin, yaitu helai-helai protein yang sangat kuat dan saling terjalin untuk menutup area yang terluka.Helaian fibrin tersebut akan diproduksi selama berhari-hari dan berminggu-minggu sampai luka di pembuluh darah tertutup serta sembuh sepenuhnya.Beberapa jenis kelainan proses pembekuan darah yang paling banyak terjadi meliputi:

• Penyakit Von Willebrand. Kelainan pembekuan darah ini merupakan kondisi yang paling banyak terjadi. Penderita mendapatkan warisan darah yang kekurangan faktor von Willebrand, di mana faktor ini berperan penting dalam membetuk sumbatan keping darah.
• Hemofilia. Kelainan pembekuan darah pada Penderita Homofilia disebabkan oleh rendahnya jumlah faktor koagulasi dalam darah. Karena proses pembekuan darah tidak berjalan normal, sedikit benturan saja bisa menyebabkan perdarahan yang banyak, misalnya pada sendi-sendi tubuh.
• Defisiensi faktor koagulasi II, V, VII, X atau XII. Tergantung dari faktor koagulasi mana yang kadarnya rendah, penderita akan mengalami masalah dengan pembekuan darah atau memiliki gangguan perdarahan yang abnormal.

ANTIKOAGULANSI

Antikoagulan adalah obat yang berfungsi mencegah penggumpalan darah. Obat ini bekerja dengan cara menghambat kerja protein yang terlibat dalam proses pembekuan darah.

Obat antikoagulan sering disebut sebagai obat pengencer darah, namun sebutan ini kurang tepat. Obat antikoagulan tidak mengencerkan darah, tetapi memperpanjang waktu darah untuk membeku.

Obat antikoagulan digunakan untuk mengobati dan mencegah penyumbatan pembuluh darah, seperti pada kondisi di bawah ini:

• Fibrilasi Atrium
• Serangan Jantung
• Penyakit Jantung Bawaan
• Stroke dan transient ischaemic attack (TIA)
• Deep Vein Thrombosis (DVT)
• Emboli Paru

>>> Jenis Obat Antikoagulan

Antikoagulan terbagi ke dalam empat golongan. Pembagian ini berdasarkan fungsinya dalam menghambat fungsi protein yang berperan dalam proses penggumpalan darah. Keempat golongan tersebut adalah:

• Warafin, yaitu jenis obat antikoagulan coumarin yang bekerja dengan menghambat kerja vitamin K di dalam darah
• Penghambat faktor Xa, yaitu jenis obat antikoagulan yang bekerja dengan menghambat kerja faktor Xa
• Penghambat thrombin, yaitu golongan obat antikoagulan yang berfungsi mencegah aktivasi thrombin
• Heparin, yaitu jenis obat antikoagulan yang berperan dalam menghambat thrombin dan faktor Xa

HEPARIN

Farmakodinamik

Sebagai antikoagulan alami yang diproduksi sel basofil dan sel mast, heparin bekerja dengan meningkatkan efek serine protease inhibitor (serpin) antitrombin (AT) yang merupakan kofaktor utama heparin dalam menginhibisi trombin dan protease koagulasi lain, terutama faktor Xa dan IIa. Heparin berikatan dengan inhibitor enzim AT melalui sekuens pentasakarida sulfat yang berafinitas tinggi dan terdapat dalam polimer heparin. Selain itu, heparin harus berikatan dengan enzim koagulasi dan antitrombin untuk menghambat trombin. Kompleks antara trombin, antitrombin, dan heparin akan menyebabkan inaktivasi enzim prokoagulan sehingga menghambat pembentukan trombin. Saat protease terinaktivasi, heparin yang berikatan dengan antitrombin akan dilepaskan sehingga dapat berikatan lagi dengan serpin bebas lainnya. Heparin tidak memiliki efek fibrinolitik sehingga tidak dapat menghancurkan klot yang sudah terbentuk.

Manfaat Lain Heparin

Beberapa studi menunjukkan bahwa heparin dapat mengurangi insidensi persalinan lama. Selain itu, heparin juga dapat bermanfaat pada PPOK sebagai agen mukolitik. Namun kedua manfaat heparin ini masih dalam studi klinis tahap awal sehingga perlu diuji lebih lanjut.

Farmakokinetik

Heparin dapat diberikan melalui infus intravena atau injeksi subkutan. Saat memasuki aliran darah, heparin berikatan dengan beragam protein plasma, seperti glikoprotein kaya histidin, platelet faktor 4, vitronektin, dan faktor von Willebrand. Bioavalaibilitas heparin kemudian akan turun dan menghasilkan efek antikoagulan. Ekskresi heparin dilakukan melalui dua mekanisme : 

• Pertama, eliminasi cepat dilakukan oleh sel endotel dan makrofag melalui internalisasi yang dimediasi oleh reseptor.
• Kedua bersifat lebih lambat, yakni ekskresi oleh ginjal. Oleh karena itu, efek antikoagulasi yang dihasilkan heparin tidak berhubungan linier dengan dosis pada rentang terapeutik. Waktu paruh heparin meningkat dari 30 menit pada pemberian heparin bolus intravena 25U/kg menjadi 150 menit pada pemberian dosis 400 U/kg.

Resistensi Obat

Resistensi heparin diduga disebabkan oleh defisiensi antitrombin karena mekanisme kerja yang melalui jalur antitrombin. Defisiensi antitrombin (AT) dapat bersifat kongenital maupun didapat. Defisiensi antitrombin yang didapat dapat disebabkan oleh penyakit hati, malnutrisi, sindrom nefrotik, dan terapi heparin. Sayangnya, suplementasi AT gagal menolong untuk mencapai tingkat Activated Clotting Time (ACT) yang diinginkan.

Penggunaan heparin sebelum operasi diduga menjadi penyebab rendahnya kadar antitrombin karena proses pembersihan oleh sistem retikuloendotelial. Namun, penelitian menunjukkan penurunan kadar AT pada kelompok yang diberikan heparin sebelum operasi tidaklah signifikan secara klinis. Selain defisiensi antitrombin, terdapat beberapa mekanisme lain yang diduga dapat menyebabkan resistensi heparin. Selain itu, peningkatan ikatan heparin dengan molekul biologi dan platelet akan menurunkan bioavailabilitasnya.

Peningkatkan dosis heparin digunakan untuk menangani resistensi heparin. Efek rebound dapat terjadi saat dosis heparin ditingkatkan sehingga kebutuhan dosis heparin selanjutnya menjadi meningkat. Pilihan lainnya adalah dengan memberikan suplementasi AT melalui pemberian Fresh Frozen Plasma (FFP), akan tetapi belum banyak studi yang membuktikan FFP sebagai terapi yang efektif untuk masalah resistensi heparin. Pemberian konsentrat AT dapat menjadi pilihan untuk memberikan suplementasi AT. Meskipun penggunaannya masih off-label, konsentrat AT terbukti efektif meningkatkan respon terhadap heparin.

Daftar Pustaka

Arifin, H., N, Welli dan Elisma,E. 2012. Pengaruh Pemberian Jus Buah Naga Hylocereus Undatus (Haw.) Britt&Rose Terhadap Jumlah Hemoglobin, Eritrosit Dan Hematokrit Pada Mencit Putih Betina.Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi. Vol 17 (2).

Finley, A dan Greenberg, C. 2013. Heparin sensitivity and resistance: management during cardiopulmonary bypass. Anesth Analg. 116: 1210-2.

Handayani, W dan S, A, Wibowo.2008. Asuhan Keperawatan Pada Klien DenganGangguan Sistem Hematologi. Salemba Medika, Jagakarsa.

Kemenkes RI. 2011. Pedoman Interpretasi Data Klinik. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.

Pertanyaan :

1. kenapa pembekuan darah tidak bisa dilakukan pada penderita diabetes ??

2. Bagaimana proses absorpsi pada heparin ?? jelaskan !

3. Bagaimana Farmakodinamik dan Farmakokinetik dari jenis obat warafin ? jelaskan !

ANTIHISTAMIN (II) Turunan propilamin dan Turunan fenotiazin

Antihistamin adalah obat yang mengobati gejala alergi seperti bersin, mata berair, gatal-gatal, dan pilek. Antihistamin bersaing dengan histamin untuk reseptor histamin dengan bertindak sebagai antagonis histamin, dan dengan demikian, menghambat reaksi histamin. Lebih jauh, antihistamin bekerja dengan mengurangi aktivitas reseptor histamin pada saraf, otot polos pembuluh darah, sel kelenjar, sel endotelium, dan sel mast untuk mencegah tindakan histamin. Juga, antihistamin dapat berupa antihistamin H1, antihistamin H2, antihistamin H3 atau antihistamin H4. Klasifikasi ini memberi tahu kita apa yang reseptor histamin itu blok ?. Sebagai contoh, antihistamin H1 mencegah pengikatan histamin dengan reseptor H1.

Selain itu, obat antihistamin tersedia dalam bentuk kapsul, tablet, cairan, obat tetes mata, suntikan, dan semprotan hidung. Obat-obatan ini dapat menyebabkan efek samping yang umum seperti mengantuk, mulut kering, pusing, sakit kepala, sakit perut, pandangan kabur, dll.

Histamin adalah bahan kimia yang ditemukan di beberapa sel-sel tubuh – menyebabkan banyak gejala alergi, seperti pilek atau bersin. Obat-obatan yang dikenal sebagai antihistamin dapat memblokir atau membatasi pelepasan histamin untuk mengurangi intensitas reaksi kekebalan.  Ketika seseorang alergi terhadap zat tertentu, seperti makanan atau debu, sistem kekebalan tubuh secara keliru percaya bahwa zat biasanya tidak berbahaya ini sebenarnya berbahaya bagi tubuh.

MEKANISME KERJA HISTAMIN

• Menimbulkan efek ketika berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dan H3.
• Histamin berinteraksi dengan H1 menyebabkan sembab, pruritik, dermatis, dan urtikaria.
• Histamin berinteraksi dengan H2 menyebabkan peningkatan sekresi asam lambung yang menyebabkan tukak lambung.
• Reseptor H3 yang terletak pada ujung syaraf jaringan otak dan jaringan perifer mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi, dan peradang.

Histamin dan antihistamin adalah dua senyawa penting yang memediasi banyak fungsi dalam tubuh kita. Antihistamin melakukan fungsi yang berlawanan dengan histamin. Ketika histamin menciptakan reaksi alergi, antihistamin mengurangi reaksi alergi. Ini adalah perbedaan utama antara histamin dan antihistamin. Perbedaan lain antara histamin dan antihistamin adalah bahwa histamin bertanggung jawab untuk terjaga sementara antihistamin bertanggung jawab untuk mengantuk. Histamin juga bertanggung jawab untuk sekresi asam lambung, kontraksi otot polos, iritasi, dll. Kedua histamin dan antihistamin bersaing untuk jenis reseptor yang sama. Ini adalah mekanisme yang digunakan antihistamin untuk memblokir aksi histamin.

Turunan Propilamin

propilamin, juga dikenal sebagai n-propilamin, adalah amina dengan rumus kimia CH₃ (CH₂) ₂NH₂. Ini adalah cairan yang mudah menguap yang tidak berwarna. Propylamine adalah basa lemah. Kb-nya adalah 4,7 × 10⁻⁴.

Obat-obat dari kelompok ini memiliki daya antihistamin kuat.

1.      >>> Feniramin : Avil (Hoechst)

Zat ini berdaya antihistamink baik dengan efek meredakan batuk yang cukup baik, maka digunakan pula dalam obat-obat batuk.

Dosis: oral 3 x sehari 12,5-25mg (maleat) pada mala hari atau 1 x 50mg tablet retard; i.v. 1-2 x sehari 50mg; krem 1,25%.

2.      >>> Klorfenamin (Klorfeniramin. Dl-, Methyrit, SKF)

Adalah derivate klor dengan daya 10 kali lebih kuat, sedangkan derajat toksisitasnya praktis tidak berubah. Efek-efek sampingnya antara lain sifat sedatifnya ringan. Juga digunakan dalam obat batuk. Bentuk-dextronya adalah isomer aktif, maka dua kali lebih kuat daripada bentuk dl (rasemis)nya: dexklorfeniramin (Polaramin, Schering).

Dosis: 3-4 x sehari 3-4mg (dl, maleat) atau 3-4 x sehari 2mg (bentuk-d).

3.      >>> Bromfeniramin (komb.Ilvico, Merck)

Adalah derivate brom yang sama kuatnya dengan klorfenamin, padamana isomer-dextro juga aktif dan isomer-levo tidak. Juga digunakan sebagai obat batuk.

Dosis: 3-4 x sehari 3mg (maleat).

4.      >>> Tripolidin : Pro-Actidil

Derivat dengan rantai sisi pirolidin ini berdaya agak kuat, mulai kerjanya pesat dan bertahan lama, sampai 24 jam (sebagai tablet retard).

Dosis: oral 1 x sehari 10mg (klorida) pada malam hari berhubung efek sedatifnya

 TURUNAN FENOTIAZIN

Phenothiazine, disingkat PTZ, adalah senyawa organik yang memiliki rumus S (C₆H₄) ₂NH dan terkait dengan senyawa heterosiklik kelas thiazine. Turunan fenotiazin sangat bioaktif dan memiliki penggunaan luas dan sejarah yang kaya.

 

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif. 

Turunan fenotiazin merupakan struktur kimia karakteristik yaitu sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamini yang terikat ada atom N tersier pusat cincin yang bersifat  hidrofil

>>> MEKANISME

Semua obat anti psikotis merupakan obat-obat potensial dalam memblokade reseptor dompamin dan juga memblokade reseptor kolinergik,adrenergik dan histamin.Pada obat generasi pertama FENOTIAZIN umumya tidak terlalu selektif.

Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salahsatu stuktur sebagai berikut: propildialkilamino,alkilpiperidin atau alkilpiperazin.

Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguam mental dan  emosi yang cukupan sampai berat .

Contoh turunan fenotiazin yang terutama digunakan  sebagai antipsikotis adalah  promazin,kloropromazin, dan lainnya.

Pemasukan gugus halogen atau CF3, pada posisi 2 dan perpanjangan atom c rantai samping akan meningkatkan aktivitas tranquilizerdan menurunkan akyifitas antihistamin.

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif. 

Karena salah satu contohnya adalah Prometazin, berikut adalah penjelasannya :

>>> Farmakodinamik 

•  Sebagai obat penenang. 
• Untuk pra operasi obat penenang dan untuk mengatasi pasca narkotikamual. 
• Sebagai antialergi obat untuk memerangi hay fever (alergi rhinitis),untuk mengobati reaksi alergi dapat diberikan sendiri atau dalamkombinasi dengan oral dekongestan seperti pseudoefedrin. 
• Sebagai tambahan pengobatan untuk anaphylactoid kondisi (IM/IV ruteyang disukai). 
• Bersama dengan kodein atau dekstrometorfan terhadap batuk. 
• Sebagai mabuk atau mabuk laut ketika digunakan dengan obat efedrinatau pseudoefedrin. 

 

>>> Farmakokinetik 

a. Mekanisme

       Derivat Fenotiazin dengan efek antidopaminergik: blocker reseptordopamin mesolimbik dan reseptor alfa-adrenergik di otakEfek antihistamin adalah blocker reseptor H1 

 

b. Absorpsi 

      Bioavailabilitas: 25% (PO/PR)Onset (efek antihistamin): 3-5 menit (IV), 20 menit (IM/PO/PR) Puncak waktu serum: 6,7-8,6 jam (supositoria); 4,4 jam (sirup)Durasi: PO (motion sickness) 4-6 jam, iv (mual muntah) 4-6 jam,sampai 12 jam 

 

c. Distribusi 

        Protein terikat: 93% 

        Vd: 98 L/kg (sirup), 17-227 L/kg   (kisaran) 

 

d. Metabolisme 

        Dimetabolisme oleh P450 hati enzim CYP2D6Waktu paruh: 10 jam (im), 9-16 jam (iv), 16-19 jam (sirup)Ekskresi: urin (utama), feses (minor) 

 

e. Waktu paruh

      Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorpsi secara baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan maksimal setelah 1-2 jam. Lama kerja AH1 setelah pemberian dosis tunggal kira-kira 4-6 jam 

 

f. Bioavailabilitas

    Kadar tertinggi terdapat pada paru-paru sedangkan pada limpa,ginjal, otak, otot dan kulit kadarnya lebih rendah. Tempat utama biotransformasi AH1 adalah hati, tetapi dapat juga pada paru-paru dan

ginjal. AH1 dieksresi melalui urin setelah 24 jam, terutama dalam bentuk metabolitnya.

 

Pertanyaan  :

1. Bagaimana mekanisme obat turunan fenotiazin selain yang dijelaskan diatas?

2. Antipsikotik fenotiazin diklasifikasikan menjadi tiga kelompok yang berbeda sehubungan dengan subtituen pada nitrogen. sebutkan ketiganya beserta Otonomnya dan sebutkan pula contoh obatnya ! 

3. Dari turunan propilamin tersebut jelaskan keunikan farmakodinamiknya !!

Daftar Pustaka

Pohan, Saut. 2007. Mekanisme Antihistamin Pad Pengobatan Penyakit Alergi : Blokade Reseptor –Penghambat Aktivitas Reseptor. Hal 114-115. Surabaya.

Staf Pengajar Farmakologi Universitas Sriwijaya. 2008. Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi Kedua. EGC : Jakarta.