Hematologi (II) : Fibrinolisis dan antifibrinolitika

Hematologi adalah cabang ilmu pengetahuan yang mempelajari darah, organ pembentukdarah dan penyakitnya. Khususnya jumlah dan morfologi sel-sel darah, serta sumsum tulang.Darah adalah jaringan khusus yang berbeda dengan organ lain, karena berbentuk cairan. Jumlahdarah dalam tubuh adalah 6-8% berat tubuh total. Empat puluh lima sampai 60% darah terdiri darisel-sel, terutama eritrosit, leukosit dan trombosit. Fungsi utama darah adalah sebagai mediatransportasi, serta memelihara suhu tubuh dan keseimbangan cairan (Atul dan Victor, 2008 cit. Arifin dkk, 2012).

Pemeriksaan panel hematologi (hemogram) terdiri dari leukosit, eritrosit, hemoglobin,hematokrit, indeks eritrosit dan trombosit. Pemeriksaan hitung darah lengkap terdiri darihemogram ditambah leukosit diferensial yang terdiri dari neutrofil, basofil, eosinofil, limfosit danmonosit (Kemenkes RI, 2011).

FIBRINOLISIS

Fibrinolisis merupakan kondisi pecahnya Fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang berguna mecegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh. Trombosis merupakan pembentukan gumpalan atau bekuan darah yang tidak normal, yang terjadi bila terdapat gangguan pada jalur pembekuan darah dan pemecahan fibrin. Obat yang dapat mengaktifkan kerja fibrinolisis dapat juga menyembuhkan penyakit seperti embolisme paru-paru, dan infraksi mikrokardial yang disebabkan karena adanya gumpalan darah yang menghalangi aliran darah.

Berbagai penyebab fibrinolisis adalah:

• Infeksi bakteri
• Kanker
• Latihan terus menerus.
• Kadar gula darah rendah
• Kekurangan oksigen untuk jaringan

Ada dua tipe dari fibrinolisis yaitu:

• Primer: pemecahan gumpalan darah
• Sekunder: pemecahan gumpalan darah karena obat-obatan, penyakit medis.

Fibrinolitik bekerja sebagai trombolitik dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk membentuk plasmin, yang mendegradasi fibrin dan kemudian memecah trombus. Manfaat obat trombolitik untuk pengobatan infark miokard telah diketahui dengan pasti. Yang termasuk dalam golongan obat ini di antaranya streptokinase, urokinase, alteplase, dan anistreplase.

Streptokinase dan alteplase telah diketahui dapat menurunkan angka kematian. Reteplase dan tenekteplase juga disarankan untuk infark miokard; keduanya diberikan secara injeksi intravena (tenekplase diberikan dengan injeksi bolus). Obat trombolitik diindikasikan pada semua pasien dengan infark miokard akut. Pada pasien sedemikian ini manfaat pengobatan yang diperoleh lebih besar dari risikonya. Penelitian menunjukkan bahwa manfaat paling besar dirasakan oleh pasien dengan perubahan pada hasil EKG berupa elevasi/peningkatan segmen ST (STEMI) (terutama pada pasien infark anterior) dan pada pasien dengan bundle branch block. Pasien tidak boleh menolak pengobatan dengan trombolitik berdasarkan alasan usia saja karena angka kematian pada kelompok ini tinggi dan penurunan risiko kematian sama dengan kelompok pasien yang lebih muda.

Streptokinase digunakan dalam pengobatan trombosis vena yang mengancam jiwa, dan dalam embolisme paru. Pengobatan harus dimulai dengan tepat.

Alteplase, streptokinase, dan urokinase digunakan pada anak-anak untuk melarutkan trombus intravaskuler dan untuk menormalkan blokade occluded shunts dan kateter. Pengobatan sebaiknya dimulai sesegera mungkin setelah terjadi pembekuan darah dan dihentikan apabila terdeteksi perbaikan pada organ yang sakit, atau shunt atau kateter sudah tidak terblokade.

Keamanan dan efikasi pengobatan dengan menggunakan obat ini masih belum dapat dipastikan, terutama pada neonatus. Obat fibrinolitik kemungkinan hanya bermanfaat apabila oklusi arteri mengancam kerusakan iskemik; antikoagulan mungkin dapat menghentikan bekuan darah menjadi lebih besar. Alteplase merupakan fibrinolitik yang lebih disukai untuk neonatus dan anak-anak. Risiko efek sampingnya termasuk reaksi alergi lebih kecil.

Peringatan. Risiko perdarahan dari penyuntikan atau prosedur invasif, kompresi dada dari luar, kehamilan (lampiran 4), aneurisme abdominal atau kondisi di mana trombolisis dapat meningkatkan risiko komplikasi embolik seperti pembesaran atrium kiri dengan fibrilasi atrium (risiko melarutnya bekuan darah yang disertai embolisasi), retinopati akibat diabetes, terapi antikoagulan yang sudah diberikan atau yang diberikan bersamaan.

Kontraindikasi. Perdarahan, trauma, atau pembedahan (termasuk cabut gigi) yang baru terjadi, kelainan koagulasi, diatesis pendarahan, diseksi aorta, koma, riwayat penyakit serebrovaskuler terutama serangan terakhir atau dengan berakhir cacat, gejala-gejala tukak peptik yang baru terjadi, perdarahan vaginal berat, hipertensi berat, penyakit paru dengan kavitasi, pankreatitis akut, penyakit hati berat, varises esofagus; juga dalam hal streptokinase atau anistreplase, reaksi alergi sebelumnya terhadap salah satu dari kedua obat tersebut.

Munculnya antibodi terhadap streptokinase dan anistreplase yang terus menerus terjadi dapat mengurangi efikasi pengobatan berikutnya. Karena itu, kedua obat ini tidak boleh diulang setelah 4 hari sejak pemberian pertama streptokinase atau anistreplase. Antibodi dapat juga muncul setelah penggunaan streptokinase topikal pada luka.

Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktf utama yaitu plasmin. Plasmin bekerja menghancurkan fibrin dan bekuan darah.

Gangguan Fibrinolitik

Dapat terjadi kondisi dimana terdapat gangguan sistem fibrinolitik. Bisa berupa aktivitas fibrinolitikyang berlebihan yang disebut hiperfibrinolisis dan sebaliknya, aktivitas sistem fibrinolitik yang kurang atau tidak adekuat yang disebut hipofibrinolitik.

ANTIFIBRINOTIKA

Antifibrinolitik adalah kelas obat yang merupakan penghambat fibrinolisis. Contohnya termasuk asam aminocaproic ( asam ε-aminocaproic) dan asam traneksamat . Obat mirip lisin ini mengganggu pembentukan enzim fibrinolitik plasmin dari prekursor plasminogennya oleh aktivator plasminogen (terutama t-PA dan u-PA) yang terjadi terutama di daerah kaya lisin pada permukaan fibrin. Obat ini masing-masing memblokir situs pengikatan enzim atau plasminogen dan dengan demikian menghentikan pembentukan plasmin. 

Indikasi penggunaan obat antifibrinolitik dibuat dengan berbagai metode. Yang paling cepat dan cocok adalah tromboelastrometri (TEM) dalam darah utuh, yang bahkan mungkin dilakukan pada pasien yang menggunakan heparin. Dengan berbagai pengujian, fibrinolisis yang ditingkatkan menjadi terlihat dalam tanda tangan kurva (TEMogram) dan dari nilai yang dihitung, misalnya parameter lisis maksimum. Tes khusus untuk identifikasi peningkatan fibrinolisis (APTEM) membandingkan TEM dengan tidak adanya atau adanya aprotinin penghambat fibrinolisis. Dalam kasus fibrinolisis teraktivasi yang parah, pemeriksaan ini mengkonfirmasi sindrom tersebut dalam waktu kurang dari 15 menit selama fase awal pembentukan bekuan. 

Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik yang banyak digunakan dan tersedia di Indonesia. Antifibrinolitik bekerja menghambat sistem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah.

Farmakodinamik Asam Traneksamat

Fibrinolisis diperankan terutama oleh plasmin. Plasmin mengenali residu lisin di fibrin dan kemudian akan membelah fibrin menjadi fibrin degradation product (FDP). Tempat plasmin atau plasminogen mengenali residu lisin ini dinamakan lysine binding site. Terdapat lima lysine binding site pada plasminogen yaitu satu untuk setiap domain kringe (K1 – K5) dari protein plasminogen. Adapun afinitas traneksamat pada tiap lysing binding site tidaklah sama dimana terdapat satu lysine binding site dengan afinitas tinggi (konstanta disosiasi [Kd] = 1,1 μmol/L) dan empat lainnya memiliki afinitas yang rendah (Kd = 750 μmol/L). Inhibisi dari plasminogen dapat tercapai dengan interaksi pada hanya satu lysine binding site dengan afinitas tinggi. Dengan struktur yang mirip lisin, maka asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik.

Namun, lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin. Di susunan saraf pusat (SSP), asam traneksamat dapat berikatan dengan reseptor GABAA sehingga menyebabkan hambatan proses GABA-mediated-inhibition di SSP. Dampak dari hambatan ini adalah hipereksitabilitas sistem saraf yang dapat memicu kejang. Memang pada percobaan pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal.

gambar cara kerja asam traneksamat menghambat plasmin

gambar asam traneksamat menghambat koagulasi

>>> Potensi Interaksi Obat

Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamat yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius.

Risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase.

Asam traneksamat juga dapat memperburuk efek prokoagulan dari tretinoin pada pasien dengan leukemia promielositik akut. Selain itu, pemberian bersamaan dengan rt-PA dapat mengurangi efikasi kedua jenis obat.

Pertanyaan :

1. Kenapa obat aprotinin ditinggalkan ?? berikan alasanya apakah berkaitan dengan farmakologi, dan farmakodinamik nya !

2. Bagaimana efek samping dari trombolitik serta farmakologi dan mekanisme kerja nya !

3. Bagaimana asam traneksamat digunakan ? dan obat lain apa yang akan mempengaruhi cyclokapron ???

Daftar Pustaka

Arifin, H., N, Welli dan Elisma,E. 2012. Pengaruh Pemberian Jus Buah Naga Hylocereus Undatus (Haw.) Britt&Rose Terhadap Jumlah Hemoglobin, Eritrosit Dan Hematokrit Pada Mencit Putih Betina.Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi. Vol 17 (2).

Handayani, W dan S, A, Wibowo.2008. Asuhan Keperawatan Pada Klien DenganGangguan Sistem Hematologi. Salemba Medika, Jagakarsa.

Kemenkes RI. 2011. Pedoman Interpretasi Data Klinik. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.